La mayor parte de los casos de angina inestable se deben a la inestabilización de una placa de ateroma, que no precisa ser severamente obstructiva, por fisura o rotura. Este cambio en la placa ocasiona una alteración en su geometría, que puede incrementar el grado de obstrucción previo, pero también supone un estímulo trombogénico al poner en contacto con la sangre circulante el material subendotelial (colágeno, lípidos, etc.). El trombo resultante obstruye aún más la luz coronaria, pudiendo llegar a producir una obstrucción total. Sin embargo, su naturaleza es lábil, de forma que sufre una lisis espontánea antes de que dé tiempo a que se necrose el miocardio perfundido a través de la arteria afecta.

La placa responsable es una placa activa, que puede seguir una evolución impredecible, incluyendo el infarto de miocardio.

Es evidente que no todos los casos de angina inestable tienen este substrato, en particular cuando la angina es secundaria; también lo es que existen otra serie de factores que tienen un papel de mayor o menor relevancia según los casos, entre los que se encuentra la vasoconstricción coronaria y, en casos raros, el puro espasmo coronario.