En un elevado porcentaje (hasta el 50 %) de casos de miocardiopatía dilatada (MCD) no se encuentra una causa etiológica clara; en estos casos se habla de miocardiopatía dilatada idiopática. Muchos de los enfermos que presentan este cuadro probablemente sean sujetos que han padecido una miocarditis de origen viral que cursó de forma silente y que evolucionó hacia MCD. De hecho, en un 50 % de los casos de miocarditis que cursan con depresión de la función ventricular, ésta no se recupera y evoluciona hacia miocardiopatía dialatada. En un 35 % de los casos de MCD se puede encontrar presencia de material viral en biopsias de miocardio, aunque la naturaleza invasiva de esta técnica haga que no se practique de forma sistemática.
En algunos de estos casos de MCD familiar (30-35 %) se han detectado mutaciones en hasta 31 genes autosómicos y dos ligados al cromosoma X, que codifican no sólo proteínas sarcoméricas, sino también del citoesqueleto. En general, el sustrato genético de la MCD es más complejo que el de otras entidades como la miocardiopatía hipertrófica o el síndrome del QT largo, en que la mayor parte de los casos afectos se concentra en un número limitado de mutaciones.
Estudios de seguimiento prospectivo de familiares de pacientes con miocardiopatía dilatada han puesto de manifiesto que el porcentaje de casos familiares es posiblemente superior al citado, debido a que la penetrancia está relacionada con la edad y las anomalías cardiacas pueden manifestarse tardíamente en sujetos aparentemente normales. La forma de transmisión es variable dependiendo del gen afecto; el de la distrofina se transmite asociado al cromosoma X, mientras que otros muchos muestran una transmisión autosómica dominante. Las manifestaciones fenotípicas también pueden verse influenciadas por el tipo de mutación; las que afectan al gen LMNA, que codifica dos formas de laminina, cursan con miocarditis dilatada y alteraciones de la conducción cardiaca.
