La ausencia de respuesta al tratamiento diurético en un paciente al que se ha prescrito este tipo de agentes puede deberse a diferentes causas. La más frecuente es el incumplimiento del tratamiento por parte del paciente. La diuresis intensa y concentrada en unas pocas horas que producen fármacos como la furosemida imposibilitan a veces al paciente la realización de una vida normal; muchos pacientes reconocen que cuando deben salir a la calle no toman el diurético. La torasemida, con un perfil farmacocinético más favorable, es mejor tolerada por los pacientes, lo que se traduce, según algunos estudios, en un mejor cumplimiento, menor número de ingresos y menor coste de la atención de los pacientes.

Para que el diurético haga efecto debe alcanzar su lugar de acción, lo que viene dificultado por una absorción deficiente y enlentecida cuando existe edema de la pared intestinal. En estos casos, la administración i.v. del mismo agente puede ser efectiva cuando su administración oral no lo es. Esto no es necesario en el caso de la torasemida, cuya biodisponibilidad casi completa por vía oral, incluso en presencia de insuficiencia cardiaca congestiva, se asemeja a la de las dosis i.v. Una forma efectiva de vencer la resistencia a diuréticos en la insuficiencia cardiaca, por tanto, es la administración intravenosa, siendo preferible la administración en perfusión continua al empleo de emboladas intermitentes.

En la insuficiencia cardiaca congestiva, la infusión continuada de furosemida produce una natriuresis similar a concentraciones séricas veinte veces menores que las de una dosis en forma de embolada de efectividad comparable. Sólo se dispone de de un estudio aleatorizado, prospectivo y cruzado que compara la infusión continua de furosemida (dosis de carga 30-40 mg seguida por una infusión de 2,5 a 3,3 mg/h durante 48 horas) con la administración intermitente de emboladas intravenosas en pacientes con insuficiencia cardiaca en [grado funcional III-IV de la NYHA]. Durante la administración continua, la acción del fármaco, medida mediante la relación entre la excreción del fármaco y la natriuresis obtenida, fue más efectiva que con las emboladas, en las que se observaron amplias fluctuaciones en diuresis y natriuresis. En teoría, la primera forma de aplicación debería ser más segura que la administración intermitente, aunque la confirmación de esta hipótesis requeriría un estudio más amplio.

Los diuréticos de asa tienen una duración de acción corta; cuando ha pasado su efecto, el riñón intenta compensar la natriuresis llevando a cabo una reabsorción activa de sodio. Este problema es menor en el caso de agentes con hemivida más prolongada (torasemida). En todo caso puede evitarse administrando varias dosis de diuréticos en las 24 horas (por ejemplo, por la mañana y al mediodia).

Tras la administración de diuréticos durante periodos prolongados de tiempo se produce una hipertrofia de los segmentos distales de la nefrona, que reabsorben intensamente el sodio que les llega en el líquido tubular; las tiazidas, que son efectivas a ese nivel, pueden bloquear esa acción, potenciando notablemente la diuresis. De hecho, la adición de una tiazida incluso a dosis baja puede originar una diuresis de 4-5 litros en 24 horas, con la consiguiente depleción hidroelectrolítica; sin embargo, el efecto se pierde si se mantienen la prescripción tiazídica durante unos días. Habitualmente el agente que suele emplearse y recomendarse en la literatura es la metolazona, entre cuyas ventajas se cuenta su prolongada duración de acción, su carácter lipofílico y el que sigue siendo efectiva en pacientes con insuficiencia renal. En España fue retirado del mercado hace unos años. No obstante, pueden conseguirse efectos similares empleando otros diuréticos tiazídicos. De hecho, en el estudio Combination diuretic treatment in severe heart failure: Randomized controlled trial, que comparó metolazona con otra tiazida añadidos a un diurético de asa, no se pudo evidenciar diferencia en diuresis o natriuresis entre ambos agentes.

También los diuréticos ahorradores de potasio pueden potenciar el efecto de los diuréticos de asa, aunque en mucha menor cuantía. Lo que sí hacen es compensar la pérdida de potasio y magnesio de forma más completa que si añadiéramos suplementos de estos elementos. En todo caso, hay que tener cuidado si se están administrando simultáneamente inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (los IECA).

Los fármacos inhibidores de las prostaglandinas, y en particular los antiinflamatorios no esteroideos (los AINE), pueden anular la acción diurética de los agentes de asa. Comoquiera que estos fármacos son de prescripción frecuente en una población de edad avanzada, como la de los pacientes con insuficiencia cardiaca, debe investigarse su uso que, en no pocas ocasiones, se hace sin receta médica.